Медикаментозное воздействие, существенным компонентом которого является
психофармакотерапия, продолжает оставаться, наряду с психотерапией и
социо-реабилитационной помощью, одной из неотъемлемых составляющих
("стержнем") лечебного процесса в наркологии [1]. С учетом того, что
только учтенные, т.е. обратившиеся за помощью, больные алкоголизмом
(2млн. 381тыс. в 1996г) составляют почти 2% населения России, а также
того, что растет число алкогольных психозов [2], особую значимость
приобретает появление в арсенале лекарственных средств борьбы с
алкоголизмом новых, высокоэффективных и безопасных препаратов. Об этом
же говорит и тот факт, что согласно новейшим исследованиям [9] риск
самоубийства при диагнозе алкогольной зависимости (7%) выше, чем
аналогичные показатели для аффективных расстройств (6%) и шизофрении
(4%).
Направленность применения препаратов
Анализируя особенности использования фармакологических препаратов при
лечении алкоголизма специалисты [4, 5] выделяют следующие основные
направления их применения:
изменение фармакологического эффекта алкоголя,
снятие проявлений абстиненции,
устранение влечения к алкоголю (т. н. "антикревинговое" действие), лечение психических нарушений, вызванных действием алкоголя,
лечение сопутствующих (не вызванных алкоголем) психических расстройств.
С учетом этих основных направлений в настоящем обзоре будут рассмотрены
различные аспекты клинического применения новых для российских
наркологов психотропных препаратов: антидепрессанта ципрамила
(циталопрама), наиболее селективного ингибитора обратного захвата
серотонина, а также тиоксантенового нейролептика - флюанксола
(флупентиксола). Эти препараты были официально зарегистрированы в
России в 1997г., хотя в зарубежной психиатрической и наркологической
практике они используются уже не один год.
Антидепрессанты различной структуры традиционно широко применяются в наркологической практике, в частности, при лечении алкоголизма.
Это связано прежде всего с высокой коморбидностью (т.е.
сосуществованием) алкоголизма и депрессивных расстройств. Этот давно
известный эмпирический факт был подтвержден в ходе ряда крупных
популяционных исследований. Так, при обследовании 42862 взрослых лиц в
США у 32,5% больных с диагнозом большая депрессия устанавливался также
диагноз зависимости от алкоголя [6]. Сходные цифры - 30,5%
коморбидности большой депрессии и зависимости от алкоголя были получены
в Канаде [7]. Еще в одном популяционном исследовании диагноз
коморбидного аффективного расстройства был установлен 28,1% больных с
диагнозом алкогольной зависимости [8].
Среди антидепрессантов, применяющихся при лечении алкоголизма, наиболее
часто назначаются препараты, относящиеся к группе трициклических (ТЦА),
а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
СИОЗС, появившиеся в 1980-х, сразу же начали активно использоваться в
наркологической практике, вероятно, в силу того, что при сопоставимой с
ТЦА антидепрессивной активности, они обладали менее выраженным побочным
действием и потенциалом к интеракциям [14], а также, как было
обнаружено в ряде исследований, непосредственно уменьшали влечение к
алкоголю и уровень его потребления [12,15,16]. Потенциальные механизмы
влияния СИОЗС на влечение к алкоголю могут быть объяснены с помощью
гипотезы о центральной серотониновой недостаточности при алкоголизме
[17,18].
Ципрамил (Ц), являясь селективным ингибитором обратного захвата
серотонина, представляет немалый интерес и как препарат эффективно
воздействующий на депрессивные расстройства, и как средство уменьшающее
влечение к алкоголю. Ц принимается один раз в день, его суточная доза
обычно не превышает 20 мг, лишь в случаях тяжелых депрессий
рекомендуется повышение дозировки до 40 - 60 мг [13].
Ц прежде всего характеризуется высокой антидепрессивной активностью.
Процент респондеров (т.е. больных с выраженным улучшением) на терапии
циталопрамом в общей практике доходит до 75 - 81% [19, 20]. При этом по
быстроте наступления эффекта (у Ц он проявляется через 7 - 10 дней
после начала терапии) препарат превосходит некоторые другие СИОЗС. Так,
в ходе сравнительного исследования было установлено, что через 2 недели
после начала лечения у 27% больных, принимавших Ц, было зафиксировано
выраженное улучшение, в то время как среди получавших флуоксетин
улучшение отмечалось всего в 16% случаев (р=0.034) [19].
Лечение депрессий при алкоголизме в силу сочетанности патологии
предъявляет особые требования к переносимости и безопасности
применяемого антидепрессанта. В этом плане циталопрам имеет ряд
преимуществ как перед традиционными ТЦА, так и перед другими СИОЗС. Ц
является наиболее селективным ингибитором обратного захвата серотонина
из всех известных в настоящее время антидепрессантов [10], при этом
высокая избирательность воздействия определяет крайне незначительное
влияние препарата на норадренергическую и дофаминергическую системы.
Препарату свойственен и минимальный аффинитет к адренорецепторам,
гистаминовым и дофаминовым рецепторам [11]. Подобные фармакологические
свойства циталопрама определяют благоприятный профиль его побочного
действия, в частности, значительно менее выраженные, по сравнению с
ТЦА, сердечно-сосудистые и антихолинергические проявления в виде
ортостатической гипотензии, нарушений ЭКГ, сухости во рту или тремора
[21]. Следует подчеркнуть, что выраженность побочных эффектов в
процессе терапии Ц уменьшается [22]. Важно отметить, что меньшими, чем
у других препаратов связыванием с белками плазмы и ингибированием
фермента печени - цитохрома Р-450 определяется крайне незначительный
потенциал для лекарственного взаимодействия Ц [22].
Особо привлекательным для применения в наркологической практике Ц
делает то, что он не взаимодействует с алкоголем [23], практически не
угнетает когнитивные и психомоторные функции [24], прекращение его
приема не сопровождается развитием проявлений синдрома отмены [25],
даже значительная передозировка (максимально зарегистрирован прием 5200
мг, т.е. 260 суточных доз) не приводит к летальному исходу [26].
Еще одной проблемой при алкоголизме является наличие коморбидной
тревоги, а также панических расстройств [49]. Ц рассматривается как
перспективное средство для лечения подобного рода психической
патологии. Его воздействие на панические атаки было зафиксировано в
ходе недавнего большого (n=475), плацебо-контролируемого исследования
[50].
Как уже было отмечено выше в конце 1980-х - начале 1990-х годов были
получены обнадеживающие результаты по применению СИОЗС, в частности, Ц,
для уменьшения влечения к алкоголю [12,15,16]. В последующих
исследованиях были получены данные, способствовавшие уточнению
особенностей действия Ц на влечение к алкоголю и количество
принимаемого алкоголя. Было обнаружено, что более выраженный эффект
(уменьшение влечения и количества ежедневно принимаемого алкоголя)
циталопрама наблюдался в случаях умеренного злоупотребления алкоголем
[27, 28], а также то, что в части случаев эффект уменьшался при
длительном применении препарата [28].
Интересные результаты были получены при лечении Ц больных алкоголизмом
в Финляндии и Италии. В финском исследовании [30] с использованием
плацебо-контроля Ц назначался на протяжении 3 месяцев больным
алкоголизмом, у большинства из которых (68%) заболевание было расценено
как тяжелое (алкоголизм 2 типа, Irwin [29]). Через месяц после
окончания терапии 19% больных полностью воздерживалось от приема
алкоголя (до лечения максимальный период воздержания от алкоголя не
превышал одной недели), а в 26% случаев родственники больных сообщали о
значительном улучшениии.
Результаты исследования в Италии оказались еще более обнадеживающими
[31]. Ципрамил (20 мг/сут) и флювоксамин (150 мг/сут) были назначены
соответственно 33 и 25 больным с диагнозом алкогольной физиологической
зависимости (по DSM-IV). Исследование с плацебо-контролем продолжалось
16 недель. Оба препарата показали высокую противоалкогольную
эффективность: к концу исследования около 60% больных в обеих группах
воздерживались от приема алкоголя, что существенно отличало их от
контрольной группы, принимавших плацебо (р=0.04). Более того у больных
на фоне назначенного циталопрама довольно быстро и значительно
снижалось влечение к алкоголю. Хотя флювоксамин также уменьшал влечение
к алкоголю, это происходило медленнее и не столь выражено как при
использовании Ц.
Оценивая эффективность использования СИОЗС как средства воздействия на
влечение к алкоголю ряд авторов справедливо замечают, что результаты
этих работ могли быть более определенными в случае, если бы в ходе
исследований учитывались различные подтипы алкоголизма [32,33].
Таким образом, как показывают литературные данные антидепрессант Ц
может применяться не только для лечения коморбидных депрессивных
расстройств, но и как антикревинговое средство, непосредственно
влияющее на влечение к алкоголю.
Второе из представленных в данном обзоре психотропных средств,
нейролептик Флюанксол (Ф), являющийся производным тиоксантена, может
использоваться при терапии сопутствующих алкоголизму психических
нарушений (депрессий и шизофрении), а также для снятия проявлений
алкогольной абстиненции.
Воздействие Ф на симптомы абстиненции было отчетливо продемонстрировано
в ходе исследования проводившегося в Швеции на протяжении почти 4 лет
[34]. Всего флупентиксол назначался 225 больным алкоголизмом,
находившихся в состоянии абстиненции. Ф давался перорально в каплях в
виде однократной дозы в 80 мг. Уже через 2 - 3 часа проявлялось
выраженное седативное действие препарата, которое продолжалось 2 - 3
суток. Больные, особенно в первый день, много спали или находились в
состоянии сонливости. Помимо седативного препарат оказывал также и
выраженное анксиолитическое действие, что было важным в подобных
случаях. Эффективность воздействия Ф на основные симптомы абстиненции в
57% случаев оценивалась как высокая, еще в 31% случаев - как средняя.
Авторы отмечают "удивительно" редкое развитие экстрапирамидных
симптомов, хотя 80 мг для препарата является высокой дозой.
Именно в зависимости от дозировки проявляются различные клинические
эффекты Ф, который характеризуется широтой спектра своей
фармакологической активности [3]. Так, Ф в малых дозах (до 3 мг)
обладает отчетливым антидепрессивным [35], противотревожным [36] и
активирующим [40] действием, редуцирует психосоматические симптомы
[44]. Ф в малых дозах сравнивался при лечении депрессий с такими
антидепрессантами как амитриптилин [37], нортриптилин [36], миансерин
[38], флювоксамин [47] и показал равную с ними антидепрессивную
активность. Следует отметить, однако, что во всех этих исследованиях
речь шла о лечении амбулаторного контингента больных с неглубокими
депрессиями невротического уровня. По выраженности анксиолитического
действия Ф приравнивался к диазепаму [36]. Было отмечено и
активирующее, "энергизирующее" действие препарата [40]. Таким образом,
обладая мягким антидепрессивным, противотревожным и активирующим
действием Ф может применяться для лечения неглубоких коморбидных
депрессий, в том числе и с наличием апатии и/или тревоги, у больных
алкоголизмом.
Возможным объяснением наличия антидепрессивного эффекта у Ф служит
профиль воздействия препарата на рецепторы, где аффинитет к D2
дофаминовым рецепторам, столь типичный для классических нейролептиков,
сочетается с блокадой D1 дофаминовых рецепторов и влиянием на
серотониновые 5-HT2 рецепторы, что сближает Ф с атипичными
нейролептиками [43].
Необходимо отметить, что при лечении неглубоких депрессий Ф в малых
дозах даже обладает известными преимуществами перед классическими
антидепрессантами. Во-первых, он превосходит их по быстроте развития
антидепрессивного действия, которое проявляется у него уже на 2-3 день
после начала приема [39]. Во-вторых, Ф в малых дозах практически не
нарушает психомоторное функционирование [42]. В-третьих, у
флупентиксола менее выражены побочные эффекты [36] и, наконец, он более
безопасен, чем ТЦА при передозировке [35].
Особый интерес представляют исследования воздействия различных
психофармакологических средств на суицидальное поведение и повторное
совершение самоповреждений. Так, в недавнем исследовании в
Великобритании было обнаружено, что флупентиксол депо значительно
уменьшает риск повторных тяжелых самоповреждений у лиц, тяготеющих к
такому паттерну поведения [45]. Ф в малых дозах также уменьшал число
повторных суицидальных попыток по сравнению с плацебо, в то время как
некоторые антидепрессанты, в частности, мапротилин, напротив,
ассоциировались с учащением таких попыток, несмотря на наличие у них
противорецидивного действия [46].
В средних дозах (3 - 40 мг) флупентиксол проявляет собственно
антипсихотическое действие, редуцируя бред и галлюцинации, а также
оказывает воздействие на негативную симптоматику [3]. С учетом того,
что больным шизофренией свойственен повышенный риск развития
злоупотребления алкоголем, Ф, в том числе в форме депо-инъекций,
показан для лечения таких "смешанных" случаев [41].
Ф деканоат (депо-инъекции) изучался и в качестве средства воздействия
на кокаиновую наркоманию [48]. Авторы исследования пришли к выводу, что
Ф значительно снижает собственно влечение к наркотику (антикревинговое
действие).
Заключая этот краткий анализ литературы, следует заметить, что
отсутствие ссылок на работы российских психиатров и наркологов
объясняется тем фактом, что история клинического применения Ц и Ф в
России насчитывает немногим более одного года и лишь сейчас подводятся
итоги первых, пока немногих самостоятельных исследований этих
интересных и перспективных препаратов, расширяющих возможности терапии
как психической, так и наркологической патологии.
Литература:
1 Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний. В кн. Лекции по клинической наркологии. М, 1995, с.109
2 Шамота А.З., Русских Н.Н. Динамика алкоголизма в России в последнее
десятилетие. Мат. Международной конференции психиатров. М, 1998 с. 351
3 Аведисова А.С. Флюанксол: особенности применения в клинической
практике (обзор иностранной литературы). Рос. Психиатрический Ж. 1998,
1, 50-54
4 Litten RZ, Allen JP, Pharmacotherapies for alcoholism: Promising
agents and clinical issues. Alcohol Clin Exp Res, 1991, Vol.15, N4, p
620-33
5 Miller NS, Pharmacotherapy in alcoholism. J Addict.Dis, 1995 (1): 23-46
6 Grant BF, Harford TC, Comorbidity between DSM-IV alcohol use
disorders and major depression: results of a national survey. Drug
Alcohol Depend, 1995, 39, 197-206
7 Spaner D et al, Major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1994, 77, (Suppl. 376), 7-15
8 Ross HE, DSM-III alcohol abuse and dependence and psychiatric comorbidity in Ontario. Drug Alcohol Depend, 1995, 39, 111-28
9 Inskip HM, et al Lifetime risk of suicide for affective disorder,
alcoholism and schizophrenia. Brit J Psychiatry, 1998, 172, 35-37
10 Hyttel J, Pharmacological characterization of selective serotonin
reuptake inhibitors (SSSIs). Int Clin Psychopharmacology, 1994, 9 suppl
1: 19-26
11 Framton M, Citalopram: a review of pharmacology and clinical efficacy. J Serotonin Research, 1997, 4, 29-45
12 Gorelick DA, Serotonin uptake blockers and the treatment of alcoholism. Recent Dev Alcohol, 1989, 7, 267-81
13 Labbate LA et al, Citalopram - the latest FDA-approved SSRI
antidepressant: pharmacology and potential uses. International Drug
Therapy Newsletter, 1999, Febr, 34, 2: 9-16
14 Soyka M et al, Antidepressiva bei alcoholabhangidkeit. Neue Befunde
su Indikationen, Interaktionen ud Effizienz. Psychopharmakotherapie,
1997, 4(4): 138-144
15 Naranjo CA et al, The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates etanol intake. Clin Pharmacol Ther, 1987, 41: 266-74
16 .Naranjo CA et al, Citalopram decreases desirability, liking, and
consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers. Clin Pharmacol
Ther, 1992, 51: 729-39
17 Farren CK, Serotonin and alcoholism: Clinical and experimental research. J Serotonin Res, 1995, 2(1): 9-26
18 Lejoyeux M, Use of serotonin (5-hydroxytryptamine) reuptake inhibitors in the treatment of alcoholism.
19 Patris M et al, Citalopram vs. fluoxetine: a double-blind,
controled, multicenter, phase III trial in patients with unipolar major
depression treated in general practice. Int Clin Psychopharmacol, 1996,
11:129-36
20 Ekselius L et al, A double-blind multicenter trial comparing
sertraline and citalopram in patient with major depression treated in
general practice. Int Clin Psychopharmacol, 1997, 12: 323-31
21 Rosenberg et al, Citalopram and imipramin in the treatment of
depressive patients in general practice: a Nordic multicentre clinical
study. Int Clin Psychopharmacology, 1994 Mar, Suppl.1:41-8
22 Lader M, Citalopram - a new antidepressant. Primary Care Psychiatry, 1996, 2:49-58
23 Lader M et al, The effect of citalopram in single and repeated doses
and with alcohol on physiological and psychological measures in healthy
subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1986, 31:183-90
24 Fairweather DB et al, Citalopram compared to dothiepin and placebo:
effects on cognitive function and psychomotor performance. Hum.
Psychopharmacol, 1997, 12: 119-26
25 Montgomery SA et al, A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg
citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major
depression. Internat Clin Psychopharmacology, 1993, 8: 181-8
26 Grundemar et al, Symptoms and signs of severe citalopram overdose. Lancet, 1997, 348:1602
27 Balldin J et al, Effect of citalopram on alcohol intake in heavy
drinkers. Alcoholism Clin Experiment Research, 1994,18(5): 1133-1136
28 Peter H et al, Bedeutung des zentralen Serotoninsystems bei
Alkoholabhangigkeit und therapeutische Konsequenzen. Fortschr Neurol
Psychiatr, 1998, 66(10): 459-65
29 Irwin MM et al, Clinical importance of age at onset in type 1 and
type 2 primary alcoholics. Arch Gen Psychiatry, 1990, 47: 320-4
30 Tiihonen J et al, Citalopram in the treatment of alcoholism: a
double-blind placebo-controlled study. Pharmacopsychiatry, 1996, 29:
27-29
31 Angelone SM et al, Effect of fluvoxamine and citalopram in
maintaining abstinence in a sample of italian detoxified alcoholics.
Alcohol Alcoholism, 1998, 33: 151-6
32 Lesch OM, Walter H, Subtypes of alcoholism and their role in therapy. Alcohol Alcohol Suppl 1996 Mar, 1: 63-7
33 Anton RF, Neurobehavioural basis for the pharmacotherapy of
alcoholism: current and future directions. Alcohol Alcohol, 1996, 31
Suppl1: 43-53
34 Dencker SJ et al, Rapid neuroleptization in alcohol withdrawl states. Nord Psykiatr Tidsskr, 1982, 341-4
35 Gruber AJ, Cole JO, Antidepressant effects of flupentixol. Pharmacotherapy, 1991, 11(6): 450-9
36 Johnson DAW, Symptom response in a double-blind comparison of
flupenthixol, nortriptyline and diazepam in neurotic depression. IBID,
1983,4(1): 19-28
37 Young JPR et al, A controlled comparison of flupenthixol and
amitriptylin in depressed outpatients. Brit Med J, 1076, 1: 1116-8
38 Wheatley DP, Antidepressant effects of flupenthixol compared to mianserin. IBID, 1983, 4, Suppl 1: 5-12
39 Trimble MR, Robertson MR, Flupenthixol in depression. J Affect Disord, 1983, 5: 81-9
40 Nastico G et al, Flupenthixol in depression. Acta Neurol (Napoli) 1975, 30: 102-8
41 Soyka M, Sand P, Successful treatment with flupenthixol decanoate of
a patient with both schizophrenia and alcoholism. Pharmacopsychiatry,
1995 Mar, 28(2): 64-5
42 Mattila MJ et al, Objective and subjective assessments of the
effects of flupenthixol and benzodiazepines on human psychomotor
performance. Psychopharmacology, 1988, 95:323-8
43 Fjalland B, Boeck V, Neuroleptic blockade of the effect of various
neurotransmitter substances. Acta Pharmacol Toxicol, 1978, 206-11
44 Meyers C et al, Psychosomatic disorders in general practice:
comparisons of treatment with flupenthixol, diazepam and sulperid.
Pharmatherapeutica, 1985, 4: 244-50
45 Havton et al, Deliberate self harm: systematic review of efficacy of
psychosocial and pharmacological treatment in preventing repetition.
BMJ, 1998 Aug, 15, 317: 441-7
46 Montgomery SA et al, Pharmacotherapy in the prevention of suicidal behavior. J Clin Psychopharmacol, 1992, 12(Suppl 2): 27-31
47 Hamilton BA, Flupenthixol and fluvoxamine in mild to moderate
depression: a comparison in general practice. Pharmacotherapeutica,
1989, 5(5): 292-7
48 Gavin FH et al, Outpatient treatment of "Crack" cocaine smoking with
flupenthixol decanoate. Arch Gen Psychiatry, 1989, 46: 322-5
49 Lepola U, Alcohol and depression in panic disorder. Acta Psychiatr Scand, 1994, Suppl, 89, 377: 33-5
50 Wade AG et al The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170: 549-53
